Science：乳癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体无需有力的免疫肝细胞来对防感染，但甲基化也必须遏制这种反应但会的切变，以免对肥胖组织造成危害。在依然10年里，American生物学家Randolph Noelle指导大学教授设计团队已经挖掘借助于了许多被甲基化用来“升温”免疫肝细胞的原子。不过，尽管这些被指为“负特质若有调控生物体”的原子通常是必需的，能够通过调控T肝细胞对自身防原的免疫肝细胞来约束自身免疫的的发展，但它们也但会像“刹车”一样约束甲基化对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负特质若有调控生物体中所的一种, 在肝癌免疫必需特质中所起着关键效用。

VISTA全指为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今被挖掘借助于的其它在活化的T淋巴肝细胞上理解的负特质若有调控生物体不尽相同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上理解的必需特质特质特异特质。先之前才有证词表明，敲除VISTA基因但会大大调低T肝细胞激活的防免疫力。

在1月初17日最新出版于Science周刊上的一项学术界中所，Noelle指导大学教授设计团队进一步调查了VISTA在维持naïve T肝细胞孤独和耐所致层面的特性[1]。

学术界挖掘借助于，VISTA的基因紊乱但会所致naïve T肝细胞亚群的之后分布：孤独（不活动）亚群明显提高，心灵样必需特质T肝细胞亚群增加。在不足固有VISTA理解的情况下，naïve T肝细胞在表观表型和核糖体总体表现为但会对T肝细胞特异特质和肝细胞生物体性刺激产生更强的响应。VISTA基因紊乱或用防体受阻VISTA但会所致防原特异特质T肝细胞明显增为以及抗特质提高。不过，在瘙痒情况下下，VISTA在防原特异特质T肝细胞上的理解提高，其约束 naïve T肝细胞响应的并能但会不复存在。学术界者们认为，这些挖掘借助于表明，VISTA是naïve T肝细胞一个奇特的负特质若有特异特质。

Noelle指导大学教授表示，VISTA可能是调控肝癌和自身免疫特质癌症中所免疫肝细胞一个有价值的机理。就像其它负特质若有调控生物体一样，在肝癌中所受阻VISTA才但会提高肠道产生防特异特质免疫肝细胞的并能。

事实上，目之前，才有抗病毒VISTA的口服带入外科学术界收尾，如CA-170。

CA-170是一款胺类抗病毒PD-L1和VISTA的口服小原子双重拮防剂。根据其整合商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1不具备显然相同的形态，两者都是T肝细胞特性的必要必需特质生物体。先之前才有动物学术界表明，PD-1/PD-L1粒子以及VISTA的联合受阻可提高某些三维中所的防反应但会[2]。外科之前信息标示出，CA-170在多种三维中所表现借助于了类似PD-1或VISTA防体的防效用，且药理学学术界证明其是安全及的。

2月初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机学术界，在约240则有非鳞状非小肝细胞呼吸系统癌(nsNSCLC)高血压中所审计CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上出版CA-170治疗法在在（都有nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子学术界”的外科信息。学术界结果标示出，与各种PD -1/PD-L1防体相较，CA-170在nsNSCLC高血压中所标示出借助于了较差的可靠特质和系统特质。信息背书CA-170这样一来成为nsNSCLC的治疗法必需。

除了小原子CA-170，Curis还在今年1月初从ImmuNext公司获了整合和商业化用做肝癌治疗法的VISTA防体的影音全球自由权，都有ImmuNext的压过化合物CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款处于外科收尾的VISTA单防。

CI-8993起初由ImmuNext和Janssen合作整合。2016年，Janssen触发了CI-8993的外科学术界，在Ia期试验中所审计其治疗法中所期本体瘤的可靠特质、药代动力学和药效学。学术界招募了12则有高血压，其中所1则有高血压借助于现了与肝细胞生物体释放综合征涉及的剂量约束药物。后来，Janssen必需结束学术界，ImmuNext之后获了对CI-8993的统治权。根据最一新协议，Curis计划在2020年之后触发CI-8993的Ia/Ib期学术界。

VISTA也被指为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月初由Noelle指导大学教授设计团队挖掘借助于。出版于Journal of Experimental Medicine周刊上的文章探究，VISTA是负调控T肝细胞反应但会的一种新型免疫调控原子，可能在自身免疫的的发展以及肝癌免疫监视中所体现着效用[3]。月初7月初，耶鲁大学展品直大学教授设计团队在The Journal of Immunology周刊上出版的一项学术界指，他们挖掘借助于了PD-1H（后来被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在小鼠多种组织（都有脾脏、呼吸系统脏、大脑、呼吸系统、四肢、脾脏、子宫等）中所以及红血球肝细胞表面广泛理解[4]。

此后，其后有与VISTA（PD-1H）涉及的学术界出版。两三年之前，思坦维在整合PD-1防体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控原子，并触发涉及防体的共同整合。然而，由于先之前一直未有深入研究借助于VISTA（PD-1H）的金属离子或特异特质，针对该机理的口服共同整合管理工作所致到了一定的致使。不过，近两年，生物学家们刊文了一些涉及进展。则有如，2018年9月初，来自RAndrewD Systems公司的学术界人员率先刊文了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种一新VSIG‐3/VISTA途径必需特质生命体T肝细胞特性[5]。而2019年10月初，来自BMS的设计团队在一篇Nature文章中所探究，VISTA（PD-1H）在酸特质pH情况下下（如微环境中所一样）胺类地参与和必需特质T肝细胞，而VISTA胞外域楔形的多个组氨酸(histidine)残基激活其与粘附和共必需特质特异特质（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素脂质金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。学术界还证明，在酸特质环境下胺类受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1粒子的防体不太可能在体内扭转VISTA激活的免疫必需特质[6]。

除了这些挖掘借助于，展品直大学教授及其合作者今年1月初在PNAS周刊上出版了一项不可忽视成果，探究了生命体VISTA(PD-1H)胞外域固体（分辨率1.9 Å），并重点学术界了VISTA(PD-1H)构造形态对其特性的助益，这些挖掘借助于对之前的口服共同整合不具备不可忽视指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热点，但VISTA（PD-1H）应该但会越发所致重视，且是一个有意思的机理。之后半期学术界标示出，抗病毒VISTA（PD-1H）的防体结合残基不尽相同才但会带来显然相反的两种结果，一种是必需特质VISTA（PD-1H）必需特质免疫肝细胞，另一种是必需特质VISTA（PD-1H）必需特质免疫肝细胞。对VISTA（PD-1H）金属离子或特异特质的认识越发明晰将有利于后续的口服共同整合。究竟该机理最后能不可保健食品，要取决于能否筛选借助于“合适的防体”。尽管目之前这一各个领域还有很多未有确定，但由于VISTA（PD-1H）防体现有治疗法自身免疫特质癌症的发展潜力（补充：展品直大学教授设计团队2019年12月初出版在Science Translational Medicine上的一篇学术界挖掘借助于，给红斑狼疮三维小鼠施打PD-1H激动特质防体后，小鼠不仅患病时间延迟，眼部癌症也没能升温[8]），也有防的愿意，因此，是一个值得在此之后探究和近日的机理。

涉及文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举则有来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举则有来说：Science）

3# 涎腺腺样腺特质癌中所cyclin+D1、p27、Ki67理解的学术界

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举则有来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举则有来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举则有来说：ImmuNext）

7# 展品直设计团队连发两文刊文PD-1H免疫必需特质途径在自身免疫病中所的效用